Angiopathies Amyloïdes Cérébrales Familiales

Définition

Les angiopathies amyloïdes cérébrales sont des maladies vasculaires dues à l'accumulation d'une substance amyloïde dans la paroi des petits vaisseaux des méninges et du cortex cérébral.

Le terme « amyloïde » est utilisé pour décrire l'accumulation de protéines insolubles ayant une configuration beta plissée et une structure fibrillaire à l'origine d'une coloration particulière de la paroi du vaisseau par certains colorants comme le rouge congo (congophilie). Différents types de protéines présentent ces caractéristiques physiques et peuvent conduire à la formation de dépôts amyloïdes au niveau des vaisseaux. 

Les dépôts amyloides peuvent parfois aboutir  à une atteinte très sévère de la paroi vasculaire avec une disparition des cellules musculaires lisses composant cette paroi. Ces modifications de structure peuvent conduire à sa rupture de la paroi ou à un rétrécissement de la lumière réduisant la perfusion du cerveau. Ces anomalies expliquent l'apparition des lésions cérébrales associées aux formes sévères d'angiopathie amyloide: hémorragies de petite ou grande taille, lésions de la substance blanche, micro-infarctus. Ce sont ces lésions du cerveau qui sont responsables des principales manifestations neurologiques directement en rapport avec les angiopathies amyloïdes.

Au sein des angiopathies amyloïdes cérébrales (AAC), on peut distinguer les formes sporadiques (ou non familiales) concernant la très grande majorité des cas et caractérisée par l'accumulation dans la paroi artérielle de la protéine Aß à l'origine de la substance amyloïde vasculaire.

Les formes familiales d'AAC sont exceptionnelles, elles sont à transmission autosomique dominante et dues à des anomalies de différents gènes codant pour diverses protéines à l'origine des dépôts vasculaires amyloïdes :

  • les AAC héréditaires Aß (forme Hollandaise, Flamande et Iowa) :
    • nature du peptide amyloïde = peptide Aß
    • mutations du gène de l'APP (proteine precurseur du peptide Aß) sur le chromosome 21
  • les AAC héréditaires à cystatine C (forme Islandaise) :
    • nature du petide amyloïde = cystatine C
    • mutation du gène de la cystatine C, chromosome 20
  • l'amyloïdose oculoleptoméningée familiale :
    • nature du peptise amyloïde= transthyrétine
    • mutation du gène de la transthyrétine, chromosome 18
  • l'amyloïdose à Gelsoline (forme Finlandaise) :
    • nature du peptide amyloïde = gelsoline
    • mutation au niveau du gêne de la gelsoline, chromosome 9
  • les AAC héréditaires de type Britannique :
    • nature du peptide amyloïde = protéine Bri
    • mutation sur le gène BRI, chromosome 13

Épidémiologie

La fréquence de l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) sporadique dans les séries autopsiques peut atteindre 30% après l'âge de 60 ans. L'existence d'anomalies évocatrices d'angiopathie amyloïde au niveau de la paroi des petites artères cérébrales ne s'accompagne cependant que rarement de manifestations cliniques. Ainsi, on évalue à 2% la fréquence de complications hémorragiques cérébrales chez les patients ayant une angiopathie amyloïde basée sur des critères histologiques. L'AAC sporadique serait impliquée dans la survenue d'environ 1/3 des hémorragies cérébrales du sujet âgé. Le principal facteur de risque d'AAC sporadique est l'âge.

Les formes familiales d'AAC sont exceptionnelles, leur fréquence est probablement encore largement sous-estimée, elles ont été identifiées dans quelques dizaines de familles en Europe:

  • AAC héréditaires Aß :
    • Forme Hollandaise : 2 familles (> 200 patients) hollandaises
    • Forme Flamande : 2 familles, l'une hollandaise et l'autre britannique.
    • Forme Iowa : 2 familles Américaines (Iowa)
  • AAC héréditaire à Cystatine C : 9 familles en Islande (>200 patients)
  • Amyloïdose oculoleptoméningée familiale : 12 familles dans le monde dont 2 familles françaises
  • Amyloïdoses à Gelsoline : 600 patients (dont 500 en Finlande) ayant une amyloïdose à Gelsoline ont été rapportées. Les formes d'amyloïdose à Gelsoline s'accompagnant d'une AAC symptomatique sont rares. Environ 10 familles ont été rapportées.   
  • AAC héréditaire de type Britannique : 4 familles

Description clinique

L'âge moyen de début des symptômes au cours des angiopathies amyloïdes sporadiques est d'environ 75 ans.

Elles sont parfois responsables :

  • d'hémorragies cérébrales de topographie superficielle (situées à la périphérie du cerveau), prédominant au niveau des lobes cérébraux, responsables le plus souvent de symptômes neurologiques d'installation brutale (paralysie d'un hémicorps, trouble du langage, hémianopsie latérale homonyme,.) parfois associés à une céphalée, des crises d'épilepsie et/ou à un coma (en fonction de la localisation et de la taille de l'hématome),
  • d'infarctus cérébraux de très petite taille (micro-infarctus), prédominant au niveau du cortex cérébral, parfois observés en profondeur, le plus souvent silencieux ou parfois responsables de symptômes neurologiques transitoires,
  • de troubles cognitifs (troubles de la mémoire, de la concentration) dus à l'accumulation d'hémorragie(s) cérébrale(s) ou d'infarctus cérébraux. Dans certains cas, ils peuvent être dus à une perte des neurones d'origine dégénérative en rapport avec une maladie d'alzheimer associée.

Le tableau clinique observé au cours des formes familiales d'AAC peut différer de celui observé au cours de l'AAC sporadiques sur plusieurs points : 1) l'âge de début, 2) la sévérité des symptômes, 3) l'association inconstante de troubles cognitifs évoquant une maladie d'Alzheimer, 4) la possibilité d'une atteinte 'extracérébrale' (nerfs périphériques, oil, peau).

Le tableau clinique des angiopathies amyloïdes familiales varie en fonction de l'anomalie génétique responsable.

Diagnostic (critères - méthode)

Le diagnostic d'angiopathie amyloïde est évoqué le plus souvent au décours d'une ou plusieurs hémorragies cérébrales lobaires lorsque le bilan à la recherche d'un trouble de la coagulation ou d'une malformation vasculaire cérébral reste négatif.

Le diagnostic d'angiopathie amyloïde sporadique est évoqué le plus souvent chez le sujet âgé en présence d'un hématome lobaire en l'absence d'autre cause retrouvée d'hémorragie cérébrale.

Le scanner cérébral ou l'IRM cérébrale permettent de visualiser l'hémorragie cérébrale responsable de la symptomatologie récente mais aussi de localiser l'hématome au niveau des zones superficielles du cerveau (hématome lobaire).

L'IRM cérébrale avec la séquence en 'écho de gradient' est la technique la plus sensible  pour détecter des hémorragies anciennes, parfois de très petites tailles (microsaignements ou microbleeds) qui sont restées silencieuses (aucun symptôme en raison de leur taille microscopique). La séquence FLAIR permet la  visualisation  des hypersignaux (tache blanche) dans la substance blanche du cerveau (leuco-encéphalopathie). Ces anomalies sont peu spécifiques et fréquentes chez le sujet âgé en particulier en cas d'hypertension artérielle. Au cours des AAC sporadiques, les anomalies de la substance blanche seraient cependant plus sévères ou étendues que celles habituellement observées au cours du vieillissement normal. Parfois le diagnostic est établi après une intervention chirurgicale réalisée pour évacuer l'hémorragie cérébrale. L'examen microscopique du tissu cérébral montre le dépôt amyloïde au sein de la paroi du vaisseau associé à la disparition des cellules musculaires lisses de cette paroi. 

Le diagnostic d'AAC sporadique selon les 'Critère de Boston', est basé sur la présence des critères suivants :

  • AAC certaine
    • Examen post-mortem de la totalité du cerveau montrant la présence  d'un hématome lobaire et des lésions d'AAC sévère et confirmant l'absence d'autre cause d'hémorragie
  • AAC probable avec arguments anatomopathologiques
    • Données cliniques et anatomopathologiques (chirurgical ou autopsique) révélant la présence d'un hématome lobaire cérébral et des lésions d'AAC sur le matériel prélevé
    • Absence d'autre cause d'hémorragie
  • AAC probable
    • Données cliniques et IRM révélant au moins deux hémorragies cérébrales lobaires
    • Age > 55 ans
    • Absence d'autre cause d'hémorragie
  • AAC possible
    • Données cliniques et IRM révélant une hémorragie cérébrale lobaire unique
    • Age > 55 ans
    • Absence d'autre cause d'hémorragie

Dans les formes familiales, le diagnostic nécessite une consultation spécialisée. Une étude détaillée des antécédents familiaux et la collecte des informations éventuelles auprès des médecins en charge d'autres membres de la famille pourront être effectuées. L'examen neurologique comprendra un examen de la mémoire et des fonctions cognitives et sera complété par un examen général détaillé, en particulier de la peau et des yeux. Comme pour l'AAC sporadique, la réalisation d'une IRM cérébrale doit compléter l'examen pour déterminer le nombre et la localisation des hémorragies cérébrales (y compris silencieuses) et la présence de lésions de la substance blanche, d'infarctus cérébraux ou d'autres lésions associées. Lorsque l'angiopathie amyloïde familiale apparait  très probable (au moins deux apparentés avec un tableau clinique et/ou une imagerie cérébrale évocateurs), une analyse génétique à la recherche des anomalies connues des génes impliqués dans les formes familiales pourra être effectuée.

Physiopathologie/Etiologie

Dans l'AAC sporadique, la protéine amyloïde correspond au petide A beta qui résulte du clivage d'un précurseur : l'APP ou protéine précurseur du peptide A béta. Les artères concernées sont principalement les artères de petit calibre, les artérioles et les capillaires du cortex cérébral mais aussi des leptoméninges et du cervelet. Dans la paroi artérielle l'accumulation des dépôts amyloïdes prédomine au niveau de la média (couche intermédiaire de la paroi artérielle). Dans certains cas, cette accumulation a pour conséquence une fragilisation de la paroi (destruction des cellules musculaires, formation de micro-anévrysmes, inflammation ou scission de la paroi) et peut aboutir à un stade plus avancé à la rupture artérielle et à l'hémorragie cérébrale .

L'accumulation de la protéine A béta est aussi observée au cours de la maladie d'Alzheimer. A la différence de l'AAC, les dépôts s'accumulent  alors principalement au sein  du tissu cérébral (au niveau des plaques séniles). Au cours de la maladie d'alzheimer, les plaques séniles sont associées au processus de dégénérescence neuro-fibrillaire qui correspond à l'agrégation d'une protéine (protéine tau) sous forme de filaments anormaux dans les cellules nerveuses. Les relations entre l'atteinte vasculaire (angiopathie amyloïde) et les dépôts amyloïdes observés dans le tissu cérébral au cours de la maladie d'Alzheimer restent controversées.

Les formes familiales d'AAC sont en rapport avec l'accumulation de dépôts amyloïdes de nature variable (peptide A béta, gelsoline, transthyrétine, cystatine c). La localisation de ces dépôts conditionne en partie la nature des complications et des symptômes de la maladie. Ainsi, dans la forme Flamande d'AAC A béta, la survenue fréquente de troubles cognitifs est expliquée par l'accumulation prépondérante de dépôts amyloïdes  au sein du tissu cérébral sous forme de plaques séniles très volumineuses. Dans d'autres formes d'AAC familiales, les dépôts amyloïdes sont observés surtout au niveau des vaisseaux des méninges et augmentent le risque d'hémorragie méningée, ils peuvent parfois  s'étendre à d'autres structures que le système nerveux central comme les nerfs périphériques, les artères de la rétine, le vitré, la cornée, la rate, les ganglions.

  • AAC héréditaires Aß 
    • Forme Hollandaise
      • Clinique : La manifestation clinique la plus fréquente est la survenue d'hémorragies cérébrales lobaires récidivantes parfois fatales (30% des cas). L'âge moyen de début est égal à 50 ans. La survenue d'infarctus cérébraux symptomatiques est possible mais plus rare. Les troubles cognitifs en particulier mnésiques  suivent en fréquence les hémorragies cérébrales et évoluent soit par à coup, au décours d'une ou plusieurs hémorragies cérébrales, soit progressivement comme au cours de la maladie d'Alzheimer. La survenue de crises d'épilepsie est également fréquente chez les patients ayant eu une ou plusieurs hémorragies cérébrales (50%).
      • IRM : On peut observer une leucoencéphalopathie précoce à prédominance postérieure, des microsaignements surtout à la jonction entre cortex et substance blanche, des hémorragies cérébrales de plus grande taille, plus rarement des infarctus cérébraux.
      • Anatomopathologie : La présence d'une angiopathie amyloïde sévère est retrouvée au niveau des artères lepto-méningées et au niveau des artérioles irrigant le cortex cérébral surtout dans les régions postérieures (lobe occipital). L'atteinte vasculaire s'associe à la présence (à un degré moindre) de plaques séniles dans le parenchyme cérébral. La dégénérescence neuro-fibrillaire est rare.
      • Génétique : La mutation siège au niveau du codon 693 du gène de l'APP (chromosome 21). La pénétrance est complète  (tous les porteurs de l'anomalie génétique ont des symptômes)
    • Forme Flamande
      • Clinique : La majorité des patients présentent des troubles cognitifs précoces évoluant vers une démence avec un âge de début des symptômes variant entre 35 et 61 ans. La survenue des hémorragies cérébrales lobaires est peu fréquente, elle concernerait environ 10% des patients.
      • Anatomopathologie : Les dépôts amyloïdes sont observés de façon diffuse au niveau des vaisseaux cérébraux mais aussi dans le parenchyme cérébral sous forme de plaques séniles très denses et volumineuses qui semblent provenir des vaisseaux atteints. La dégénérescence neurofibrillaire est fréquente, importante et diffuse et l'atrophie cérébrale majeure.
      • Génétique : La mutation siège au niveau du codon 692 du gène de l'APP. Malgré la proximité avec le siège de la mutation de la forme Hollandaise, l'expression clinique de la maladie apparait donc très différente.
    • Forme Iowa
      • Clinique : Les symptômes les plus fréquents associent des troubles de la mémoire et du langage, des modification de la personnalité, des myoclonies (petites secousses musculaires) et des troubles de l'équilibre. Là encore, les hémorragies cérébrales sont possibles mais apparaissent au second plan.
      • IRM : La leucoencéphalopthie prédomine au niveau de la substance blanche superficielle et s'associe parfois à des calcifications gyriformes dans les régions occipitales. On note parfois des hémorragies cérébrales corticales ou juxta sous corticales de petites tailles.
      • Anatomopathologie : L'examen anatomopathologique révèle que ces calcifications correspondant à des vaisseaux méningés où siège d'importants dépôts amyloïdes.
      • Génétique : La mutation siège au niveau du codon 694 du gène de l'APP.
  • AAC héréditaires à Cystatine C (ou forme Islandaise)
    • Clinique : L'âge de début est précoce (en moyenne 25 ans). Les symptômes initiaux de la maladie sont dans la très grande majorité des cas liés à la survenue d'hémorragies cérébrales lobaires ou profondes récidivantes, parfois favorisée par une activité physique intense. Les récidives hémorragiques peuvent s'accompagner de l'apparition de troubles cognitifs aboutissant parfois à une démence. La survenue initiale de troubles mnésiques est possible mais beaucoup plus rare.
    • Anatomopathologie : L'accumulation de dépôts amyloïdes est diffuse et concerne la paroi des vaisseaux cérébraux (superficiels et profonds) et leptoméningés avec une atteinte marquée de la microcirculation distale et capillaire. Les plaques séniles et la dégénérescence neurofibrillaire sont absentes. Les ganglions lymphatiques, la rate, les glandes salivaires, les glandes séminales, les testicules et la peau sont aussi le siège de dépôts amyloïdes en l'absence de tout symptôme.
    • Génétique : La mutation responsable de la maladie (mutation L68Q) siège au niveau de l'exon 2 du gène de la cystatine C (chromosome 20)
  • Amyloïdose oculoleptoméningée familiale
    • Clinique : L'AAC héréditaire à transthyrétine se caractérise par la survenue de troubles visuels, de crises d'épilepsies, de migraines avec aura parfois hémiplégique, d'hémorragie méningée et de démence.
    • IRM : L'IRM cérébrale avec injection de gadolinium peut révéler un épaississement ou une prise de contraste méningée anormale et s'accompagne parfois d'une atrophie cérébrale. 
    • Anatomopathologie : Les dépôts amyloïdes prédominent au niveau du vitré et au niveau des vaisseaux des méninges. Les vaisseaux du parenchyme cérébral sont habituellement épargnés.
    • Génétique : Plus de 90 mutations du gène de la transthyrétine ont été rapportées. Ces mutations s'expriment dans la très grande majorité des cas par une neuropathie amyloïde familiale de type I qui s'accompagne rarement de lésions évocatrices d'angiopathie amyloïde cérébrale. Dans la majorité des cas l'atteinte vasculaire reste silencieuse. Neuf mutations au niveau du gêne de la transthyrétine ont été associées à l'amyloïdose oculoleptoméningée familiale.
  • Amyloïdoses à Gelsoline (ou forme Finlandaise)
    • Clinique : Au cours des amyloïdoses à Gelsoline, les principaux symptômes sont oculaires (dystrophie grillagée de la cornée, cataracte et glaucome) et cutanés (cutis laxa ou perte de l'élasticité de la peau). Les symptômes débutent le plus souvent entre 40 et 60 ans. En cas d'atteinte du système nerveux, les symptômes peuvent associer  paralysie des nerfs crâniens (paralysies faciales, syndrome bulbaire avec trouble de la déglutition au premier plan), neuropathie périphérique ou atteinte des cordons postérieurs de la moelle (troubles sensitifs profonds et trouble de l'équilibre à la marche) et enfin troubles cognitifs (rarement démence) ou comportementaux (en particulier dépression).
    • IRM : L'IRM cérébrale peut révéler une leucoencéphalopathie prédominant au niveau de la substance blanche profonde et une atrophie cérébrale diffuse
    • Anatomopathologie : L'atteinte du système nerveux se caractérise par des dépôts dans la paroi des artères cérébrales de la substance blanche et de la substance grise, au niveau des nerfs crâniens, de la moelle épinière (cordon postérieur) et des racines antérieures et postérieures de la moelle.
    • Génétique : Les mutations impliquées dans la survenue de la maladie siègent au niveau du codon 654 du gène de la gelsoline (chromosome 9)
  • AAC héréditaires de type Britannique 
    • Forme Britannique :
      • Clinique : L'âge de début est compris le plus souvent entre 40 et 50 ans. La durée d'évolution est en moyenne de 10 ans. Les symptômes associent essentiellement des troubles cognitifs évoluant progressivement vers une démence et une ataxie cérébelleuse. L'apparition d'une tétraparésie spastique et d'un syndrome pseudobulbaire associée est fréquente.
      • IRM : L'IRM peut révéler des hémorragies de petites tailles parfois profondes et des infarctus lacunaires. La leucoencéphalopathie prédomine au niveau de la substance blanche profonde dans les régions périventriculaires.
      • Anatomopathologie : L'angiopathie amyloïde concerne principalement les petits vaisseaux (diamètre < 150 microns) de la substance blanche et de la substance grise du cerveau, des méninges et de la moelle. Des plaques amyloïdes et la dégénérescence neurofibrillaire sont fréquemment observées dans le parenchyme cérébral.
      • Génétique : La mutation (stop à Arg) responsable de la maladie siège au niveau du codon 267 du gène BRI 2 (chromosome 13) et génère une protéine précurseur plus longue que la normale.
    • Forme Danoise :
      • Clinique : Cette forme d'AAC débute le plus souvent avant l'âge de 30 ans par une cataracte et est suivie en moyenne 10 ans plus tard par l'apparition d'une surdité. Vers l'âge de 40 ans s'installent progressivement une ataxie et une démence.
      • IRM : Une leucoencéphalopathie prédominant au niveau de la substance blanche profonde périventriculaire est observée
      • Anathomopatologie : Les dépôts amyloïdes concerne les vaisseaux du cerveau de la moelle et de la rétine. Les plaques séniles sont absentes mais on observe une dégénerescence neurofibrillaire. Les nerfs craniens sont fins et démyelinisés.
      • Génétique : L'anomalie génétique responsable de la maladie est une duplication-insertion après le codon 265 du gène BRI 2 générant une protéine précurseur plus longue que la normale.

Prise en charge

La prise en charge des hémorragies cérébrales et des troubles cognitifs au cours des formes familiales d'AAC ne diffère pas de celle réalisée en cas d'AAC sporadique.

Aprés la survenue d'une hémorragie cérébrale, les objectifs du traitement au cours des premières heures et des premiers jours sont d'abord d'interrompre la progression de l'hémorragie et de limiter les complications de l'hémorragie au niveau cérébral (hypertension intracranienne, épilepsie.) et sur l'état général du patient.

Ces mesures thérapeutiques peuvent associer :

  • L'arrêt des traitements antithrombotiques (antiaggrégants plaquettaires ou anticoagulants) et parfois l'utilisation d'antagonistes pour supprimer l'effet d'un traitement anticoagulant (protamine, vitamine K)
  • Des mesures de lutte contre l'hypertension intracranienne : position demi assise, restriction des apports liquidiens, analgésie et parfois sédation
  • Un contrôle des chiffres tensionnels et de la glycémie
  • Un traitement antiépileptique en cas de crise d'épilepsie 
  • La mise en place d'une dérivation ventriculaire en cas d'hydrocéphalie aigüe et l'évacuation chirurgicale en cas d'hématome du cervelet ou d'hématome cérébral volumineux mais superficiel
  • Des mesures de prévention des complications de décubitus (thrombose veineuse des membres inférieurs, embolie pulmonaire) : anticoagulation à dose préventive 3 jours après stabilisation de la taille de l'hématome, pose d'un filtre cave en cas de thrombose veineuse des membres inférieurs

La mobilisation du patient et la mise en route d'une rééducation motrice et éventuellement cognitive (rééducation des troubles du langage et de la mémoire) doivent être débutées le plus  précocement possible.

Aucun traitement spécifique capable de diminuer le risque de récidive hémorragique n'est actuellement disponible. Les médicaments anticoagulants doivent être proscrits en raison du risque élevé de récidive hémorragique chez les patients atteints d'AAC. Cependant, des situations particulières peuvent nécessiter la poursuite d'un tel traitement (prothèse valvulaire mécanique par exemple) et la décision doit alors prendre en compte la balance entre bénéfice et risque du traitement anticoagulant.  Dans une moindre mesure, l'aspirine et les antiagrégants plaquettaires sont eux aussi à déconseiller à chaque fois que cela est possible.

Lorsque des troubles cognitifs sont associés, le traitement peut comprendre un médicament anticholinesterasique qui réduit l'aggravation des symptômes au cours d'une maladie d'Alzheimer associée, Une rééducation cognitive spécifique, des mesures d'aide au maintien à domicile du patient et un accompagnement de la famille sont alors proposés.